由香港科技大學（科大）領導的國際研究團隊通過對東亞人群（包括中國人和日本人）和歐洲人群進行全面的基因分析，識別出了對阿爾茲海默症具有保護作用的關鍵遺傳因素。這一突破性發現為相關遺傳因素如何發揮保護作用提供了新線索，揭示了阿爾茲海默症的發病機制。
要點：
- 發現：識別出一種對阿爾茲海默症具有保護作用的基因變異──SORL1基因的單倍型「Hap_A」，其在東亞人群（包括中國人和日本人）中的出現頻率是歐洲人群的168倍。
- 證據：研究顯示，Hap_A與較佳的認知表現有關，並且與人體組織中SORL1的表達增加有關。SORL1是一種與阿爾茲海默症密切相關的重要蛋白受體。
- 意義：這項研究展示了跨種族遺傳研究有助於揭示遺傳因素對阿爾茲海默症的影響，而且發現了SORL1蛋白異構體的一種特定編碼變異，它有潛力成為進一步研究該疾病機制的重要靶點。
阿爾茲海默症是一種嚴重的神經退行性疾病，影響著全球逾5,000萬人口，給社會經濟帶來了巨大的負擔。然而，有效的治療方法仍然有限，主要是因為該病的致病機制複雜，用於藥物開發的有效靶點也很少。
在過去十年，SORL1基因（分揀蛋白相關受體L1基因）的研究在阿爾茲海默症領域備受關注，因其編碼的蛋白質SORL1在調節大腦中澱粉樣蛋白Aβ的生成和清除方面起著關鍵作用。Aβ是一種有毒的蛋白質，當它在大腦中積聚並形成斑塊，會損害腦神經細胞，進而導致阿爾茲海默症的病徵出現。針對歐洲族群進行的研究表明，某些SORL1基因變異對阿爾茲海默症有保護作用，使其成為疾病干預的潛在靶點。然而，大多數基因研究主要集中於歐洲人群，對SORL1基因變異如何影響其他族群的了解非常有限。為了深入了解這些SORL1基因變異如何對不同族群阿爾茲海默症起保護作用，並藉此增進對該病遺傳機制的理解，開展涵蓋東亞和歐洲人群的全面研究顯得至關重要。
有見及此，科大校長、晨興生命科學教授兼香港神經退行性疾病中心主任葉玉如教授領導的跨學科團隊，與倫敦大學學院的John Hardy教授、新潟大學的宮下哲典教授和中國科學院深圳先進技術研究院的陳宇研究員合作，並利用阿爾茲海默症神經影像行動計劃等國際公開數據，進行了跨東亞（包括中國內地、香港以及日本）和歐洲人群的全面基因關聯分析。
研究團隊在東亞和歐洲人群中發現了關鍵的SORL1基因變異。尤其是，SORL1的變異位點之一「Hap_A」在東亞人群中對阿爾茲海默症發揮強效保護作用，而這一基因變異在歐洲人群中則相對罕見。具體而言，Hap_A在東亞人群中的出現頻率是歐洲人的168倍。團隊的分析顯示，與不攜帶該變異的個體相比，攜帶Hap_A基因變異的個體具有更好的認知功能，他們的腦退化程度較低，出現的阿爾茲海默症病理徵狀也較輕。研究結果亦表明，不同族群擁有發揮阿爾茲海默症保護作用的不同基因變異。
為了進一步探明這些保護性SORL1基因變異在人體系統中的生物機制，團隊全面研究了這些變異的功能作用。結果表明，阿爾茲海默症保護性基因變異與SORL1水平增加有關，並可能調節和免疫與神經功能相關的生物通路。值得注意的是，團隊發現了一種特定的編碼變異，它可以調節一種特定的SORL1蛋白異構體的表達和功能，而這在過往缺乏全面的研究。這項發現為SORL1蛋白調節阿爾茲海默症風險的分子機制提供了嶄新的見解。
葉教授表示：「這項研究讓我們進一步明白了SORL1在阿爾茲海默症發病機制中的作用，並展現了其在新藥開發中的潛力。透過國際研究合作，我們建立了東亞人群阿爾茲海默症的全面資料庫，有助研究不同族群的阿爾茲海默症遺傳因素。」
是項研究得到了中國國家自然科學基金委員會及香港研究資助局聯合科研資助基金計劃和香港特別行政區政府InnoHK計劃的支持。研究由科大、倫敦大學學院和新潟大學的研究團隊，以及威爾斯親王醫院和伊利沙伯醫院的臨床醫生合作進行。研究結果最近刊載於國際權威科學期刊Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association，並發表在關注阿爾茲海默症研究的學術交流平台Alzforum上。
科大校長葉玉如教授（前排中）、科大生命科學部研究教授傅潔瑜教授（前排左二）、香港神經退行性疾病中心首席科學家葉翠芬博士（前排右一）、香港神經退行性疾病中心首席醫療官莫健英教授（前排左一）以及研究論文的共同第一作者曹瀚博士（前排右二）與其他研究團隊成員合影。
科大校長葉玉如教授（中）與是次論文的共同第一作者、前科大生命科學部研究助理教授周曉璞教授（左）以及前香港神經退行性疾病中心副研究員鐘歡（右）合影。
